背景：绿原酸（CGA）是一种从水果和蔬菜中分离出来的酚酸类化合物，具有与阿尔茨海默病（AD）相关的神经保护作用。然而，CGA 预防 AD 认知缺陷的确切机制尚未得到很好的研究。本研究旨在探讨 Aβ_25-35 诱导的 SH-SY5Y 神经元损伤及认知功能障碍模型对 APP/PS1 小鼠 CGA 作用的潜在分子机制。
方法：采用 3 月龄雄性 APP/PS1 双转基因小鼠和人神经母细胞瘤细胞株（SH-SY5Y）分别在体内和体外观察 CGA 对 AD 的影响。采用 Morris 水迷宫（MWM）测试小鼠认知功能。单丹酰尸胺（MDC）荧光、Lyso-Tracker Red 和腺病毒转染等方法对小鼠体内外的自噬流、溶酶体功能进行评价。 Western blot 分析自噬相关蛋白（LC3B-I I/LC3B-I、p62/SQSTM、beclin1 和 Atg5）和溶酶体功能相关蛋白（组织蛋白酶 D、mTOR、p-mTOR、P70S6K、p-P70S6K 和 TFEB）的表达水平。体外实验：以 SH-SY5Y 细胞为载体，研究 CGA 对 Aβ_25-35 诱导 SH-SY5Y 细胞神经毒性损伤中自噬泡异常堆积、自噬流阻滞、溶酶体功能的影响。体内实验：以 APP/PS1 双转基因小鼠为载体，研究 CGA 对认知功能的影响，评价 CGA 对 APP/PS1 双转基因小鼠中 Aβ 沉积，自噬泡异常堆积、自噬流阻滞、溶酶体功能受损的影响。
结果：CGA 能明显改善 APP/PS1 小鼠的空间记忆能力，减轻神经元损伤，抑制自噬体过度生成，增加自噬通量（P<0.05）。此外，CGA 显著抑制 Aβ_25-35 诱导的 SH-SY5Y 细胞自噬体的产生，增强自噬通量（P<0.05）。进一步分析表明，CGA 通过调节 mTOR/TFEB 信号通路、上调组织蛋白酶 D 蛋白表达促进溶酶体活性，进而影响自噬通量。
结论：CGA 通过增强 mTOR/TFEB 信号通路的激活，恢复 APP/PS1 小鼠脑内自噬流量，减轻认知功能障碍
关键词：自噬、绿原酸、认知障碍、TFEB