摘要

背景：吉西他滨（Gemcitabine）是治疗胰腺癌的首选化疗药物之一。但是，吉西他滨具有血浆半衰期短，易产生不良反应及副作用等缺点，限制了其广泛应用。

方法：为克服上述问题，研究者设计并合成了一种新型吉西他滨衍生物N⁴ - 十四烷氧基羰基吉西他滨（N⁴ -tetradecyloxycarbonyl gemcitabinet，Gem），并构建负载 tcGem 的脂质体（LipotcGem），以达到对吉西他滨增效减毒的目的。 

结果：成功制备 LipotcGem，平均粒径为 115 nm，ζ电位值为 -36 mV，包封率高达 98%，载药量为 8%。与吉西他滨相比，LipotcGem 显著提高了体外抗肿瘤活性。LipotcGem 的细胞内蓄积约为吉西他滨的100 倍，因此，LipotcGem 在体外活性实验中表现出显著降低的 IC50 值，显著增高的凋亡细胞百分比，以及显著增强的抑制细胞迁移与侵袭的能力。此外，LipotcGem 被证实主要由小窝介导的内吞途径入胞，并转移至溶酶体中。在溶酶体的酸性环境下，tcGem 从 LipotcGem 中释放，并水解为吉西他滨。体内药效实验中，LipotcGem 在皮下异种移植瘤模型中的肿瘤生长抑制率高达 70%，在原位异种移植模型中肿瘤生长抑制率高达 90%。此外，LipotcGem 显著抑制原位肿瘤转移，延长生存期，同时未观察到显著的全身毒性，这可能由于 LipotcGem 相比于吉西他滨显著延长体内半衰期（3.5 倍，5.23 小时 vs. 1.46 小时），并显著提升在肿瘤组织中的蓄积（750 倍）。