柯晨昕¹，俞越峰¹，李江¹，余悦田¹，孙颖¹，王禹盈¹，王斌¹，陆颖理¹，唐孟军²，王宁荐¹，陈奕¹

(1. 上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科，上海 200011；2. 浙江省台州医院，浙江 台州 318000）

【摘要】背景 血液蛋白质组是生物标志物和治疗靶点的主要来源。我们的目的是通过系统性的遗传分析，探索Graves病（GD）和Graves眼病（GO）的致病蛋白和潜在治疗靶点。方法 英国生物样本库制药蛋白组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP）的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）从54219名参与者中收集了2923个Olink蛋白质。我们利用顺式-pQTLs进行了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究，以筛选与GD和GO风险相关的候选蛋白质。我们采用共定位分析和海蒂检验评估已确定的蛋白质和疾病是否共享相同的遗传变异。在基于摘要数据的孟德尔随机化（Summary-data-based MR, SMR）分析中，利用反式-pQTLs识别出更多具有潜在因果关系的蛋白质。随后，我们进行了下游分析，包括蛋白质相互作用、基因功能、细胞类型特异性表达以及可药用性评估。结果 本研究从基因角度预测了 62 种血浆蛋白的水平与 GD 风险相关。研究表明，CD40、TINAGL1、GMPR 和 CXCL10 四种蛋白质均存在与 GD 相关的相同变异，因此被优先考虑。具体来说，一些蛋白质与 CD40 中映射的反式-pQTLs 可能与GD 存在潜在关联。这四种优先考虑的蛋白编码基因主要富集于细胞凋亡和死亡过程的调控中。此外，GMPR 与 GO 和 GD 的关联方向一致。BTN1A1 和 FCRL1 被优先列为 GO 发生的因果蛋白，但与 GD 无关。结论 通过整合蛋白质组学和遗传学数据，我们发现了多种 GD 的蛋白质生物标志物，其中一种与 GD 和 GO均相关，另外两种则是 GO 发病的特异性标志物。这一发现为两种疾病的病因学研究和潜在治疗靶点提供了重要见解。

【关键词】血浆蛋白质组学；Graves病；Olink；孟德尔研究