吴亚辉^1,2，田娟^1,2，周阳怡华²，张冉¹，高翔^1,2，罗龙龙^1,2

1中国湖南省长沙市，410013，湖南师范大学医学部；
2中国北京市，100850，军事医学科学院毒物药物研究所，毒理学与医学防护国家重点实验室

摘要：
目的：Claudin18.2因其在胃癌（GC）和胰腺癌（PC）等癌症中的高表达，已成为极具潜力的治疗靶点。然而，晚期、不可切除或转移性胃癌/胰腺癌患者预后极差，亟需开发更高效的Claudin18.2靶向疗法。

方法与结果：本研究通过严格的阳性和阴性筛选策略，成功开发了4A7—一种对Claudin18.2具有高亲和力与特异性的全人源单克隆抗体，有效避免了与Claudin18.1的交叉反应。体外实验表明，4A7的结合活性显著增强，并展现出强效的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），其性能优于临床研究中的抗体IMAB362。在体内模型中，4A7单药治疗或与抗mPD-1联用均表现出显著的肿瘤生长抑制效果，疗效优于IMAB362。此外，4A7具有更高的人源化程度和可比的稳定性，为其临床转化提供了有力支持。

结论：4A7有望成为治疗Claudin18.2阳性癌症的新一代药物，兼具疗效提升与免疫原性降低的优势。本研究不仅凸显了4A7解决未满足临床需求的潜力，也为基于单克隆抗体的癌症治疗创新奠定了基础。

关键词：胃癌，Claudin18.2，单克隆抗体（mAb），靶向治疗