摘要

背景：骨质疏松患者面临着骨折风险增加和生活质量下降的问题，这不仅带来了严重的健康负担，也给个人造成了巨大的经济压力。尽管已有研究表明免疫细胞表型和炎症因子与骨质疏松密切相关，但其中的具体机制仍不明确，深入探索这一机制对于骨质疏松的有效预防和治疗至关重要。

方法：本研究采用两样本孟德尔随机化分析，评估了731种免疫细胞类型、91种及41种炎症因子（可能存在部分重叠）与5种骨质疏松类型之间的因果关系。随后，通过中介孟德尔随机化分析，探讨这些炎症因子是否在免疫细胞表型与骨质疏松之间发挥中介作用。此外，采用贝叶斯共定位分析进行共定位研究。同时，我们利用GEO数据库中骨质疏松患者的单细胞转录组数据，开展单细胞测序分析，使用降维、聚类和通路富集分析等方式，探讨潜在的致病机制。最后，为验证IgD⁺CD24⁺ B 细胞和 IL-17C 在骨质疏松中的关键作用，我们构建了体内地塞米松诱导的骨质疏松小鼠模型。利用Micro-CT 评估模型建立的有效性，并通过流式细胞术检测血液中 IgD⁺CD24⁺ B 细胞在淋巴细胞中所占的比例。此外，运用ELISA 和 Western blot测定骨质疏松小鼠模型血清及骨组织中的 IL-17C水平，并通过免疫组织化学评估骨组织中 IL-17C 的表达情况。

结果：本研究发现32种免疫细胞表型和38种炎症因子与骨质疏松显著相关。中介分析表明，IgD⁺CD24⁺ B 细胞通过影响IL-17C的水平，增加骨质疏松的发病风险。其中中介效应值为 0.07837，占总效应的 15.5%。单细胞测序分析进一步证实，IgD⁺CD24⁺ B 细胞在骨质疏松患者的肌肉骨骼相关通路中发挥重要作用。此外，在骨质疏松疾病模型中，我们证实了IgD⁺CD24⁺ B 细胞及 IL-17C 的关键作用。

结论：炎症因子在免疫相关骨质疏松的发生发展中起着至关重要的作用。特别地，淋巴细胞中IgD⁺CD24⁺ B 细胞百分比的增加可通过影响IL-17C 水平增加骨质疏松症的发病风险。本研究为免疫与骨质疏松之间的关联提供了新的证据，并为靶向炎性通路治疗免疫介导的骨质疏松提供了新的策略。