摘要

背景：哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，其病理生理机制复杂多样。铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式。近年来，研究表明铁死亡可能在哮喘的发病机制中起着至关重要的作用。然而在哮喘患者气道上皮细胞中尚未发现特异性的铁死亡相关基因。该研究旨在鉴定哮喘气道上皮细胞中铁死亡相关基因，为探索哮喘的新型治疗策略提供潜在的分子靶点。

方法：我们从GEO数据库获取哮喘相关数据集GSE63142，同时从FerrDb数据库获取铁死亡相关基因。运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因共表达网络，识别与哮喘表型显著相关的关键模块及其核心基因。通过GO和KEGG通路分析对核心基因进行功能注释，并将筛选获得的核心基因与铁死亡相关基因集进行交叉分析。我们进一步在独立数据集GSE43696和临床样本对候选基因进行验证，并采用基因集富集分析（GSEA）进一步探索候选基因的潜在生物学功能。

结果：WGCNA分析共鉴定出23个核心基因。功能富集结果表明这些核心基因显著富集于代谢过程和铁死亡通路。通过韦恩图分析发现，TIMP1是唯一在核心基因集与铁死亡相关基因集中共同存在的关键基因。TIMP1在重症哮喘（SA）患者中的表达水平较轻度哮喘（MMA）组升高（P<0.05），且较正常对照组显著升高（P<0.0001）。ROC曲线分析显示，TIMP1诊断MMA和SA的AUC值分别为0.713和0.865。GSEA分析表明TIMP1主要富集于HIF-1信号通路。qRT-PCR检测结果显示，哮喘组TIMP1 mRNA表达水平高于非哮喘对照组（P<0.05），Western blot检测表明哮喘组TIMP1蛋白表达水平较对照组显著升高（P<0.001）。

结论：本研究表明，TIMP1可能与哮喘中的铁死亡有关，这为哮喘治疗靶点的探索提供了新思路。

关键词：气道上皮细胞，哮喘，铁死亡，WGCNA，GSEA