张颖^#, 易欢^#, 杨宏天, 宋玉晨, 任常英, 李想, 张颖^*

中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/北京市中药药理重点实验室，中国北京 100091

*通讯作者：张颖，中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/北京市中药药理重点实验室，中国北京 100091，电话：+86-10-62835639，E-mail：zhyingde_xy@163. com.

#二者为共同第一作者。

目的：塞络通（Sailuotong，SLT）是一种经标准化的中药复方，广泛用于血管性痴呆（Vascular dementia, VaD）的治疗。由于其在临床上常与他汀类药物，尤其是匹伐他汀（Pitavastatin, PIV）联合应用，二者之间潜在的中西药相互作用（Herb-drug interaction, HDI）亟待明确。鉴于该联合用药的实际临床需求，本研究旨在系统评估SLT对PIV体内药代动力学特征的影响，并探讨其作用机制。
方法：本研究采用大鼠模型，分别在单次及多次给予SLT后，通过口服或静脉注射途径给予PIV。采用液相色谱-串联质谱法（Liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS/MS）测定血浆及肝脏中PIV的浓度变化，结合胆汁插管手术与肝肠循环阻断模型，探讨药物的消除路径。同时，通过实时荧光定量PCR（Reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）及蛋白免疫印迹（Western blot，WB）检测肠道与肝脏中相关转运蛋白的表达水平，并采用MDR1底物地高辛与贝曲沙班验证其功能变化。
结果：单次给药SLT可使PIV的最大血药浓度（C_max）和0-9小时曲线下面积（AUC_{0-9 h}）分别升高23.30%和15.70%。而多次给药后，PIV的AUC显著下降（约32.90%），肝脏药物蓄积量减少68.96%。静脉给药研究表明，SLT主要影响PIV体内分布的中晚期过程。此外，多次给药SLT显著抑制了PIV的胆汁排泄（下降33.10%）。机制研究显示，SLT可显著诱导肠道及肝脏中MDR1的mRNA与蛋白表达，同时上调肝脏中MRP2的表达。功能实验进一步证实，SLT可降低地高辛和贝曲沙班的系统暴露水平，其中贝曲沙班的C_max和AUC分别下降86.44%和79.74%。
结论：塞络通与匹伐他汀合用可引发显著的中西药相互作用，尤其在多次给药条件下，SLT可显著降低PIV在血浆及肝脏中的暴露水平。其作用机制主要归因于SLT对肠道MDR1外排转运体的诱导，从而降低了PIV的生物利用度，提示临床联合用药时需密切关注其药代动力学变动及潜在风险。

关键词：塞络通；匹伐他汀；中西药相互作用；药代动力学；MDR1