摘要：

背景：抑郁症是一种常见的精神疾病，目前有效治疗手段有限。通过生物信息学方法重新利用现有小分子化合物，是应对抑郁症的一种潜在策略。尽管以往研究借助 CMAP（connectivity map，连通性图谱）和 GEO（Gene Expression Omnibus，基因表达综合数据库）等工具，已成功为神经精神疾病筛选出候选药物，但针对抑郁症，将计算机模拟预测与体内验证相结合的研究仍较少。

目的：本研究旨在通过生物信息学分析与体内实验验证，挖掘具有潜在抗抑郁作用的小分子化合物。

方法：本研究采用 GEO 数据库中的数据，通过生物信息学分析方法对数据集进行分析；利用 CMAP 平台深入探索潜在的抗抑郁小分子化合物；通过体内实验，在慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）小鼠模型上验证这些小分子化合物的抗抑郁效果。

结果：本研究从与抑郁症相关的 GSE182193 数据集中，筛选出 311 个差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs），这些基因涉及 PI3K-Akt 信号通路、MAPK 信号通路及神经营养因子信号通路。通过加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）和免疫相关性分析，确定了关键基因。借助 CMAP 平台筛选出 5 种候选化合物，其中乙胺嘧啶（pyrimethamine）、Pifithrin-μ（pifithrin-mu）和米贝拉地尔（mibefradil）可通过调控 PI3K-Akt 信号通路和神经营养因子信号通路中的关键蛋白表达，显著改善慢性束缚应激模型小鼠的抑郁样行为，如在旷场试验（open field test）中，小鼠运动距离增加 33.44%–60.32%（P < 0.01 至 P < 0.001），以及强迫游泳试验（forced swim test）中，小鼠不动时间减少 20.25%–30.19%（P < 0.01 至 P < 0.001）。

结论：本研究表明，乙胺嘧啶、Pifithrin-μ 和米贝拉地尔可调控 PI3K-Akt 信号通路和神经营养因子信号通路中的关键蛋白，改善小鼠抑郁样行为，提示这三种化合物具有缓解抑郁症的潜力。此外，通过生物信息学驱动的现有药物重定位策略发现抗抑郁药物，比全新药物研发更高效，本研究为此提供了探索性论证。

关键词：抑郁症；生物信息学；乙胺嘧啶；Pifithrin-μ；米贝拉地尔