作者:

薛志春¹²^*、薛青¹²^*、邓新宇¹²、李树奇¹²、梁鹏¹²、陈慧玲³、薛鸿⁴⁻⁶、方桂桔¹² (*共同第一作者)

作者单位:

¹ 宁德师范学院附属宁德市医院呼吸与危重症医学科，福建宁德
² 福建医科大学宁德临床医学院呼吸与危重症医学科，福建宁德
³ 宁德师范学院海洋学院，福建宁德
⁴福建医科大学省立临床医学院呼吸与危重症医学科，福建福州
⁵ 福州大学医学院附属省立医院，福建福州
⁶ 福建省立医院胸科医学中心；福建省呼吸疾病研究实验室，福建福州

通讯作者:

方桂桔（fangguiju2@163.com）；薛鸿（xuehongfjsl@fjmu.edu.cn）

摘要:

研究目的：本研究旨在系统探索基因表达、DNA甲基化与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）易感性之间的潜在因果关系，进一步识别参与COPD发病机制的关键调控基因及甲基化位点。

研究方法：本研究整合了包含63.5万人群的全基因组关联研究（GWAS）数据、eQTLGen联盟的基因表达数量性状位点（eQTL）数据（N=15,695），以及Genetics of DNA Methylation Consortium（GoDMC）的甲基化数量性状位点（mQTL）数据。采用两样本孟德尔随机化分析（Two-sample Mendelian randomization），筛选全基因组显著且连锁不平衡独立的遗传工具变量（P<5×10⁻⁸，r²<0.1），并通过Steiger检验确定方向性。灵敏度分析包括反方差加权法（IVW）、MR-Egger、加权中位数法及逐一剔除分析。进一步通过共定位分析（后验概率H₄≥0.75）和SMR结合HEIDI检验（P>0.05）验证因果变异一致性。三步孟德尔随机化用于评估DNA甲基化—基因表达—COPD风险之间的中介效应。

研究结果：通过MR与共定位分析，共识别出8个与COPD相关的潜在因果基因。其中，SDK1在各步骤分析中均保持统计学显著性。SDK1表达水平升高与COPD风险降低显著相关（β = –0.124，P = 0.002）。位于SDK1内含子的CpG位点cg07526904甲基化水平升高与SDK1表达下降（β = –0.148，P = 0.002）及COPD风险上升（β = 0.036，P = 0.038）显著相关。中介分析结果显示，SDK1表达在cg07526904对COPD风险的总效应中约介导51.9%（β = 0.018，P = 0.038）。

研究结论：SDK1基因的异常甲基化可能通过抑制其表达而增加COPD易感性，提示其在疾病发生中存在潜在的表观遗传调控机制。本研究揭示了SDK1在COPD进展中的关键作用，为阐明疾病分子机制及开发新的干预靶点提供了遗传学依据。