背景：TMEFF1 是一个新发现的跨膜蛋白，具有表皮样生长因子和两个卵泡抑素样结构域，已发现它在脑肿瘤中起到抑癌作用。然而，在上皮性卵巢癌中对其功能知之甚少。
研究方法：利用免疫组化方法检测上皮性卵巢癌中 TMEFF1 的表达，分析其与临床病理参数间的关系及对预后的影响。构建 TMEFF1 过表达及抑制表达的卵巢癌细胞系，通过 MTT 法、划痕试验、Transwell 试验、流式细胞术的检测细胞增殖、迁移侵袭、凋亡及细胞周期的变化。通过 Western blot 方法检测 MAPK 及 PI3K/ATK 信号通路节点蛋白的变化，上皮间质转化标志蛋白 E-cadherin、Vimentin、N-cadherin 的表达情况。检测添加相应通路抑制剂处理前后的过表达 TMEFF1 上皮性卵巢癌细胞的恶性生物学行为的变化。利用 siRNA 干扰 TP53 表达，检测对比 TP53 干扰前后 TMEFF1 表达变化，通过 CHIP 实验明确 p53 对 TMEFF1 的调控。
结果：TMEFF1  在卵巢上皮性癌中的阳性表达率明显高于交界性肿瘤组、良性肿瘤组及正常卵巢组，其高表达与 FIGO 分期显著相关（P =0.024），且为影响预后的独立危险因素（P <0.01）。卵巢癌细胞过表达 TMEFF1 后，细胞增殖、迁移侵袭能力均升高，凋亡减少，细胞 G0/G1 期缩短，S 期及 G2/M 期延长（P  均 <0.05）；MAPK 及 PI3K/AKT 通路节点蛋白磷酸化比例明显升高（P  均 <0.05）；上皮间质转化上皮标志 E-cadherin 表达下降、间质标志 Vimentin 及 N-cadherin 表达增加（P  均 <0.05）。加入 MAPK 通路抑制剂（PD98059）及 PI3K 通路抑制剂（GDC-0941）后，过表达 TMEFF1 的卵巢癌细胞系增殖、迁移侵袭能力下降，凋亡增加（P  均 <0.05）。抑制 TP53 表达后卵巢癌细胞系 CAOV3 及 ES-2 中 TMEFF1 蛋白水平表达下调，CHIP 结果证明转录因子 p53 可与 TMEFF1  基因的启动子区相结合（P  均 <0.05）。
结论：结果提示 TMEFF1  在卵巢癌中为一种致癌基因，可由 p53 转录调控，通过 MAPK 及 PI3K/AKT 通路促进上皮性卵巢癌细胞的增殖能力、迁移能力和侵袭能力，抑制凋亡能力，可能成为卵巢癌潜在的抗肿瘤治疗靶点 。
Keywords: TMEFF1, ovarian cancer, MAPK, PI3K, p53