研究背景：遗传因素在结直肠癌的发生发展中起到重要的作用，约30%-35%的结直肠癌与遗传因素密切相关。目前针对中国结直肠癌患者遗传易感基因胚系突变的研究较少，其胚系突变频谱尚不明确。
方法：本研究通过目标基因捕获高通量测序技术检测 618 名未经筛选的中国结直肠癌患者遗传易感基因胚系突变情况。对检出胚系突变按照致病性的强弱分类并统计突变频率，分析发病年龄和突变状态与临床特征的关联。采用蛋白免疫印迹和免疫共沉淀法检测 MLH1 错义突变对蛋白表达及蛋白间相互作用的影响。
结果：在 618 例中国结直肠癌患者中，发现 112 例患者（18.1%）携带至少一种致病或疑似致病的突变（共 97 种突变），其中包括 70 例（11.3%）LS 相关基因突变携带者和 42 例（6.8%）非 LS 相关基因突变携带者。与非携带者相比，LS 相关基因突变携带者平均发病年龄更早；有明显家族聚集性；肿瘤倾向于发生在右半结肠；肿瘤组织分化程度为低分化癌比例高；确诊时大多数处于癌症临床分期的早期阶段；同时性或异时性多原发结直肠癌的发生率较高；具有明显的微卫星高度不稳定性和错配修复蛋白缺陷的倾向。非 LS 相关基因突变携带者比非突变携带者更易表现为错配修复蛋白表达正常（p =0.039）。四个临床变量（性别、肿瘤组织学分期、肿瘤分期和突变状态）在 50 岁以下和 50 岁以上的患者中存在显著差异。两组男性患者均多于女性，50 岁以上患者这一差异更显著。50 岁以下的患者被诊断为结直肠癌时 IV 期比例更高，肿瘤组织低分化患者更常见，且更倾向于携带致病性或疑似致病性突变。我们的研究新发现了 33 个致病突变，并进行相关功能验证。
结论：考虑到肿瘤遗传易感基因突变的高频率和广谱性，中国 50 岁以下的早发结直肠癌患者可以考虑进行多基因靶向二代测序以明确病因并对其家族进行早期干预及个体化监测。寻找与结直肠癌有关的遗传因素，不仅有助于明确结直肠癌的遗传背景，而且有助于指导临床提供一个系统的、更有针对性的结直肠癌监测和管理方案。
关键词：遗传因素；胚系突变；林奇综合症；二代测序