背景: 免疫治疗联合 VEGF 抑制剂已成为晚期或转移性肝细胞癌（HCC）新的一线治疗方法。然而，HCC一线免疫联合治疗的疗效和预后分层的生物标志物尚未明确。
方法: 本研究利用 605-基因 NGS panel 检测了 103 例 HCC 患者治疗前的基因组改变，利用 RNAseq 和 T 细胞受体（TCR）测序分别获得 18 例一线免疫联合治疗患者的转录组和 TCR 多样性数据。患者接受索拉菲尼/信迪利单抗或伦伐替尼/信迪利单抗联合一线治疗，3-6 个疗程后评估疗效。
结果: TP53、TERT 等高频关键驱动基因突变未能对疗效和预后分层。然而，携带 MDM4 扩增变异的患者进展率（PD）明显更高。同样，FGF/3/4/19 扩增变异也可导致高 PD 率。与肝脏代谢和免疫微环境相关的 8 个基因 DGKI、TNFSF14、CHST4、ACTIN1、PFKP、SLC51B、LCK 和 ERN1 的 mRNA 和 lncRNA 水平在 PR/SD 组和 PD 组之间存在显著差异，提示可对疗效进行分层。此外，具有分层作用的基因 CHST4、SLC51B、ERN1 的表达水平与免疫因子 TIGIT、CD34、ICAM1、CCL5、CXCL9 和 CXCL10 的表达水平之间存在中度相关性，提示这些因子可能在免疫调节中发挥作用。反映 TCR CDR3 多样性的 Shannon-Wiener 指数、Simpson 指数和均一度指数之间存在较强的线性相关性，然而这三个指标在 PR/SD 组与 PD 组间均无显著性差异，说明这些指标对疗效无分层作用。
结论: 我们在一线联合免疫治疗中确定了几个潜在的疗效分层生物标志物。MDM4 能够预测疾病进展，8 个基因的 mRNA 和 lncRNA 有疗效预测潜力。这些生物标志物的性能还需要进一步的验证。
Keywords: hepatocellular carcinoma, HCC, immunotherapy, mRNA, lncRNA, TCR, sintilimab, sorafenib, Lenvatinib