摘要: 细胞色素 P450 2C8（CYP2C8）基因是细胞色素 P450 酶（CYPs）基因家族的成员之一。本研究的目的是揭示 CYP2C8 在肝细胞癌（HCC）中的功能及其对索拉非尼耐药的影响。多个 HCC 数据集的差异表达分析都表明，与癌旁肝组织相比，CYP2C8 在 HCC 组织中的表达明显下降。随后我们比较了中国广西壮族自治区 70 名肝细胞癌患者的癌组织和癌旁肝组织的 CYP2C8 的表达水平，结果与上述是一致的。在这些数据库中和广西队列中进行生存分析和 ROC 分析，结果表明，CYP2C8 对于 HCC 具有令人满意满意的诊断和预后价值。为了研究 CYP2C8 对 HCC 细胞恶性表型的影响，我们建立了 CYP2C8 过表达的稳定转录细胞系，然后分别进行了 Cell Counting Kit-8（CCK8）实验、集落形成实验、细胞周期实验、细胞侵袭实验和细胞迁移实验。上述检测结果表明，CYP2C8 的过度表达限制了 HCC 细胞的增殖、克隆、迁移、侵袭和细胞周期，但对细胞凋亡没有明显影响。对 CYP2C8 稳定过表达的 HCC 细胞系的测序数据进行富集分析，结果显示 CYP2C8 可能与 PI3K/Akt/p27^Kip1 轴有关。随后利用 Western blot 试验证明了 CYP2C8 的过度表达对 PI3K/Akt/p27^Kip1 轴的抑制作用。在回复实验中，我们观察到 P27 抑制剂和 PI3K 激动剂都能抵消 CYP2C8 过度表达引起的恶性表型抑制，这进一步证明了 CYP2C8 通过 PI3K/Akt/p27^Kip1 轴在 HCC 细胞中起作用。综上所述，本研究提示 CYP2C8 通过 PI3K/Akt/p27^kip1 轴限制了 HCC 的恶性表型，并增强了索拉非尼的抗癌活性。
Keywords: hepatocellular carcinoma, CYP2C8, sorafenib resistance, cell cycle