目的：辅助性 T 细胞（Th）细胞在血吸虫病中肝脏虫卵肉芽肿和纤维化起着至关重要的作用。在很多免疫性疾病中，白细胞介素-33（IL-33）通过与其特异性受体 ST2 结合，对 Th 细胞发挥调控作用，但在不同疾病模型和疾病不同时期其调控的 Th 细胞显著不同。本课题利用日本血吸虫感染的 IL-33 和 ST2 基因缺失（分别为 IL-33 ^-/- 和 ST2 ^-/- ）小鼠，探讨 IL-33/ST2 轴在肝脏病理中靶向调节性 T 细胞（Treg）/T 辅助 17 细胞（Th17）的作用。
材料与方法：每只小鼠经皮感染日本血吸虫尾蚴 20 条。感染后第 8 周剖杀小鼠，检测肝重指数（HMI）、肝单卵肉芽肿、肝纤维化标志物及血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平。流式细胞术检测 Treg、Th17 细胞频率。采用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测 Foxp3、ST2、TGF-β1、IL-10、RORγt、IL-17A 的表达水平。ELISA 检测 TGF-β1、IL-10、IL-17A 的含量。体外实验采用 qRT-PCR 检测重组小鼠 IL-33（rmIL-33）介导的与 Treg 极化相关的 Foxp3、TGF-β1、IL-10、Atg5、Beclin-1 和 p62 mRNA 的表达。
结果：IL-33/ST2 在日本血吸虫感染小鼠中表达增加。IL-33 或 ST2 基因缺失导致感染小鼠肝脏病理加重，表现为肝肉芽肿体积、HMI 和 ALT 水平升高，肝纤维化加重（表现为肝胶原沉积增加）。在感染 IL-33 ^-/- 小鼠中注射 rmIL-33 可明显减轻肝脏病理损害和纤维化，而在感染 ST2 ^-/- 小鼠中注射 rmIL-33 无明显效果。此外，IL-33/ST2 轴的缺失抑制了 Treg，并伴随着 Th17 的增加。rmIL-33 上调感染 IL-33 ^-/- 小鼠体内 Treg 表达，下调 Th17 表达，而对感染 ST2 ^-/- 小鼠无影响。rmIL-33 在体外扩增 Treg 过程中导致 Atg5、Beclin-1 的表达升高，抑制 p62 的表达。
结论：IL-33/ST2 轴在日本血吸虫感染小鼠中起保护作用，与其增加 Treg 反应和抑制 Th17 反应密切相关。IL-33 对 Treg 的扩增可能与其对自噬的调控有关。该结果可进一步完善血吸虫病的免疫应答和免疫病理反应的调控分子机制，并为开发预防和治疗血吸虫病的新靶标提供理论和实验依据。
关键词：IL-33; ST2; 肝脏病理; 肝纤维化; Treg; Th17; 自噬