目的：随着乳腺癌预后的显著改善，第二原发恶性肿瘤的发生与其相关危险因素逐渐得到重视。本研究旨在分析第二原发癌的风险与第一原发乳腺癌的人类表皮生长因子受体 2（Human epidermal growth factor receptor-2, HER2）状态的相关性。
方法：选取美国国家癌症研究所（NCI）监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库 2010~2018 年期间确诊的乳腺癌患者，以一般美国人群的恶性肿瘤发生率为参考，得到第二原发恶性肿瘤的标准化发病率比（SIR），并采用泊松回归探索其与 HER2 状态的关系。以死亡为竞争风险事件，我们采用累积发生率函数和 Gray’s 检验分析不同 HER2 状态下第二原发癌发生率的差异。随后的比例风险回归模型，研究了 HER2 状态对第二原发恶性肿瘤发生的影响。最后，我们采用生存曲线法，比较总生存和癌症相关生存在不同亚组的差异。
结果：本研究共计纳入了 409,796 位第一原发乳腺癌患者，其中 18,283 位发生了至少一例第二原发恶性肿瘤。HER2+ 乳腺癌患者第二原发癌的标准化发生率显著低于 HER2- 乳腺癌（SIR 1.03 vs. 1.13; RR 0.92; 95%CI 0.88-0.96; p<0.001）。而这个显著下降只发生在第二原发乳腺癌（RR, 0.89; 95% CI, 0.82-0.96; p=0.003），和第二原发肺癌（RR, 0.84; 95% CI, 0.74-0.95; p=0.007）。竞争风险分析也证明了 HER2 阳性状态是乳腺癌继发第二原发癌的独立保护因素。HER2+ 和 HER2- 乳腺癌患者的 5 年累积第二原发恶性肿瘤发生率分别为 5.16% 和 4.09%（p<0.001）。另外，在发生第二原发癌的患者中，HER2 阳性状态提示更好的总生存。
结论：原发 HER2 阳性乳腺癌患者，发生第二原发恶性肿瘤的风险显著降低，尤其是第二原发乳腺癌和第二原发肺癌。
关键词：乳腺癌；HER2；第二原发恶性肿瘤；发生率；SEER