背景与目的：霉酚酸酯（MMF）是治疗系统性红斑狼疮（SLE）最常用的免疫抑制剂之一，其活性成分是经水解所得的霉酚酸（MPA）。然而，MMF 在体内代谢快、细胞与组织分布不足的问题，严重限制了其临床治疗效果与应用。本团队前期通过成功制备高载药量葡聚糖-霉酚酸纳米粒子（MPA@Dex-MPA NPs）显著改善了上述 MMF/MPA 的药代动力学问题。本研究拟进一步验证葡聚糖-霉酚酸纳米粒子对 SLE 的治疗效应并探究其中的机制。
研究方法：分别使用组织活体荧光成像技术和流式细胞术追踪载荧光 MPA@Dex-MPA NPs 在 MRL/lpr 狼疮模型小鼠体内的组织和细胞生物分布。对 MRL/lpr 狼疮模型小鼠行 MPA@Dex-MPA NPs 腹腔注射治疗12周后，通过检测血清中的炎症介质水平和肾脏损伤指标来评估其对 SLE 的治疗效果。并在体内治疗实验终点，用流式细胞术进一步分析 MRL/lpr 狼疮模型小鼠肾脏和脾脏的免疫细胞变化，以探究 MPA@Dex-MPA NPs 在体内可能的作用机制。在体外，骨髓来源巨噬细胞（BMDM）被成功诱导用于研究 MPA@Dex-MPA NPs 的潜在细胞机制。
研究结果：MPA@Dex-MPA NPs 以显著低于 MMF/MPA 常规使用的治疗剂量（五分之一）和频次（每三天一次），实现了对 SLE 良好的治疗效果和安全性。经 MPA@Dex-MPA NPs 治疗后，MRL/lpr 狼疮模型小鼠的整体预后得到改善：血清中的炎症介质水平显著降低；肾脏病理改变减少、尿蛋白肌酐比值也降低。体内生物分布研究提示，MPA@Dex-MPA NPs 在 MRL/lpr 狼疮模型小鼠体内，倾向于在脾脏和肾脏聚集和长时间潴留，并易被局部巨噬细胞吞噬。进一步体内外的机制研究均发现，MPA@Dex-MPA NPs 可促进巨噬细胞向 M2 样巨噬细胞极化，表现为 CD206 的表达上调、CD80 和 CD40 等共刺激分子表达下调以及炎性细胞因子 TNF-α 产生减少。此外，经 MPA@Dex-MPA NPs 治疗后，MRL/lpr 狼疮模型小鼠脾脏中 T 细胞的比例和肾脏中的 T 细胞浸润数量也显著下降。
结论：我们的研究通过制备 MPA@Dex-MPA NPs 显著改善了 MPA 的体内组织生物分布，进而提高了对 MRL/lpr 狼疮模型小鼠的治疗效果并探究了其中的可能作用机制。因此，我们的研究为 SLE 的治疗提供新的临床思路和策略。
关键词：霉酚酸；纳米粒子；巨噬细胞极化；组织损伤；系统性红斑狼疮