背景：纳米药物在提高口服药物生物利用度方面具有显著优势，但其潜在的机制仍有待研究。因此，本研究旨在阐明我们此前构建的巯嘌呤纳米药物的摄取和转运机制。
方法：采用改良复乳-溶剂挥发法制备载巯嘌呤的聚乳酸/聚羟基乙酸（PLGA）纳米药物（6-MPNs）。建立不同肠道上皮细胞模型，包括 Caco-2 细胞、Caco-2 单层细胞和 FAE 单层细胞，综合分析 6-MPNs 的细胞内吞、跨膜转运机制及其对紧密连接和转运体的影响。
结果：药动学研究表明 6-MPNs 可以显著提高巯嘌呤的生物利用度。在 Caco-2 细胞模型中，6-MPNs 的摄取呈时间、浓度和能量依赖性。6-MPNs 的内吞作用主要由小泡/脂筏、小泡蛋白和微胞饮途径介导。进入细胞内的 6-MPNs 可经过内质网-高尔基复合体、晚期核内体-溶酶体和微管途径转运。在 6-MPNs 跨膜转运过程中，多药耐药相关蛋白 4（MRP4）转运体介导的游离药物转运也具有重要的作用。在 Caco-2 单层细胞模型中，6-MPNs 明显改善了从根尖（AP）侧向基底外（BL）侧的转运。此外，6-MPNs 还影响紧密连接（ZO-1）的分布和表达。在 FAE 单层细胞模型中，6-MPNs 的转运具有浓度和能量依赖性，并随着时间的推移逐渐达到饱和。体内动物实验表明 6-MPNs 可以提高大鼠肠道派尔氏淋巴结（PPs）的吸收。
结论：6-MPNs 可以通过主动转运、细胞旁路转运、淋巴转运和 MRP4 转运体等多种途径提高巯嘌呤的口服生物利用度。本研究结果有助于揭示口服纳米药物的细胞摄取和跨细胞转运机制。
关键词：纳米药物；口服生物利用度；细胞吸收；转运机制