背景与目的：胆囊结石的病因与脂质代谢密切相关。我们旨在探讨基因代理的降脂药物——HMGCR抑制剂、PCSK9抑制剂和NPC1L1抑制剂——与胆囊结石风险之间潜在的因果联系。

方法：我们的研究采用了两种遗传工具来代理降脂药物的暴露效果。第一种工具是与低密度脂蛋白（LDL）胆固醇相关的遗传变异，这些变异位于药物靶基因的内部或邻近位置；第二种工具是控制这些靶基因表达特征的位点。效应估计是通过逆方差加权的MR（IVW-MR）方法和基于汇总数据的MR（SMR）方法得出的。

结果：较高的HMGCR介导的LDL胆固醇水平（IVW-MR，OR = 2.15，95% CI = 1.58–2.94；P = 0.000）和增加的HMGCR表达（SMR，OR = 1.19，95% CI = 1.04–1.37；P = 0.014）与较高的胆囊结石风险相关，这表明抑制HMGCR可能有潜在益处。相反，较高的PCSK9介导的LDL胆固醇水平（IVW-MR，OR = 0.72，95% CI = 0.56–0.94；P = 0.015）和增加的PCSK9表达（SMR，OR = 0.90，95% CI = 0.82–0.99；P = 0.035）均与较低的胆囊结石风险相关，表明抑制PCSK9可能会提高这种风险。然而，在IVW-MR和SMR分析中，NPC1L1介导的LDL胆固醇或NPC1L1表达与胆囊结石之间没有显著联系。

结论：这项MR研究确认了HMGCR抑制剂的使用与降低胆囊结石风险之间的因果关系。此外，它还表明PCSK9抑制剂的使用与增加的胆囊结石风险之间存在因果联系。然而，未发现NPC1L1抑制剂的使用与胆囊结石风险之间有显著的相关性。

关键词：胆囊结石，降脂药物，孟德尔随机化，HMGCR 抑制剂，PCSK9 抑制剂，NPC1L1 抑制剂。