背景：免疫原性细胞死亡（ICD）可增强免疫治疗对癌症治疗的效力。然而，ICD相关基因（ICDRGs）如何促进肝细胞癌（HCC）尚不清楚。
方法：单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据用于区分HCC肿瘤微环境（TME）中的恶性细胞和正常细胞。利用批量RNA测序数据获取了33个ICDRGs的景观。无监督聚类鉴定出了两种ICD分子亚型。采用ssGSEA方法分析了不同亚型的细胞浸润特性和生物学行为。随后，确定两种亚型之间的差异表达基因（DEGs），根据其将患者分为三个基因簇。然后，采用Lasso-Cox分析的方法建立预后模型。最后，我们研究了癌细胞系百科全书（CCLE）中风险基因的表达，并在体外实验中验证了NKX3-2的功能。
结果：scRNA-seq分析显示，恶性细胞中ICD评分和ICDRGs的表达明显低于正常细胞。ICD高亚型的特征是ICD相关基因过表达和高水平的免疫浸润丰度和免疫检查点；三个与DEGs相关的基因簇同样与基质和免疫激活密切相关。在由NKX3-2、CHODL、MMP1、NR0B1和CTSV组成的ICD相关预后模型中，低风险组患者有更好的预后终点，其对5-氟尿替啶、阿法替尼、硼替佐米、拉帕替尼、达沙替尼、吉非替尼等化疗药物的敏感性增加。此外，NKX3-2在HCC样本中的过度扩增已通过实验证实，并且其敲低抑制了HCC肿瘤细胞的增殖和侵袭。
结论：我们的研究表明了ICDRGs风险评分作为HCC预后指标的潜力，以帮助准确诊断和预测HCC的免疫治疗敏感性。