王晶 ^1,2*, 陈志超 ^3*, 关明飞⁴,马泽标⁴, 彭林⁵, 陈炯玉⁵, Pier Luigi Fiori², Ciriaco Carru ², Giampiero Capobianco ⁶, Donatella Coradduzza², and 周莉 ⁴

¹汕头大学医学院第二附属医院妇产科

²意大利萨萨里大学生物医学科学系

³汕头大学医学院第二附属医院心内科

⁴汕头大学医学院肿瘤医院妇科肿瘤

⁵汕头大学医学院肿瘤医院中心实验室

⁶意大利萨萨里大学医学、外科与药学系妇产科诊疗科

*王晶，陈志超对本研究做出了同样的贡献，并共享第一作者身份。

通讯作者：

周莉，教授，MD；电子邮箱：zlyyzl@126.com；电话：+8613531283868

研究目的：炎症调控紊乱与宫颈癌发生及进展之间的关系尚未得到充分阐明。本研究旨在系统评估炎症与宫颈癌之间的遗传关联，并基于循环炎症因子与指标，利用机器学习（machine learning, ML）算法构建高准确度的预后模型。

研究对象和方法：我们使用双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）与共定位分析，检测循环炎症因子（circulating inflammatory molecules, CIMs）（包括91种炎症因子和10类炎症细胞）与来自英国生物银行（UK Biobank）汇总数据（宫颈癌病例 = 1,659，健康对照 = 381,902）之间的全基因组关联。随后，将1,042名宫颈癌患者按6:4比例随机分为训练队列与验证队列，构建9种机器学习与逻辑回归（logistic regression, LR）综合预后模型。

结果：双样本MR分析鉴定出3种与宫颈癌潜在因果相关的CIMs，但反向MR分析与贝叶斯共定位分析均未支持其共享因果变异。在特征筛选中，采用LASSO回归、Boruta算法与支持向量机（SVM）三种方法，最终以梯度提升机（gradient boosting machine, GBM）模型表现最佳，在预测1年总生存期（overall survival, OS）中达到曲线下面积（AUC）0.930，Brier评分为0.027；在预测5年OS中，AUC为0.893，Brier评分为0.089。Shapley加性解释（SHAP）分析显示，淋巴细胞/单核细胞比值、中性粒细胞计数、血小板计数及血小板/淋巴细胞比值与1年OS相关；系统免疫炎症指数、血小板/中性粒细胞比值及单核细胞计数与5年OS显著相关。

结论：本研究未发现循环炎症因子与宫颈癌发病之间存在实质性的因果关系。然而，队列研究结果揭示了炎症对宫颈癌预后的持续性影响，强调在探索宫颈癌进展的生物标志物及开发药物干预策略时，慢性炎症的重要作用。GBM模型结合人口学特征、临床特征与循环炎症因子和指标在宫颈癌预后预测中表现优异，具有进一步验证与临床转化的潜力。

关键词：宫颈癌；孟德尔随机化；共定位分析；机器学习；炎症；总生存期