摘要

目的：奥西替尼作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物，可有效延长无进展生存期。然而，由于获得性耐药，它面临着治疗持久性降低的问题。同时，肿瘤缺氧也是耐药的关键驱动因素。本研究提出一种杂合蛋白氧纳米载体联合奥希替尼和人参皂苷Rg3，通过多种机制解决NSCLC的耐药问题。

方法：将奥西替尼和人参皂苷Rg3包封在富氧蛋白基质中，构建蛋白-氧复合功能纳米平台（OG@HPO）。初步证实了OG@HPO的合成，并对其药物/氧释放进行了表征。随后的体外实验证实了OG@HPO的杀肿瘤活性并阐明了其机制。最后，体内评价验证了纳米平台的肿瘤靶向性和抗癌功效。

结果：初步实验证实OG@HPO制备成功，并验证了其药物/氧释放能力。体外实验表明OG@HPO对H1975 OR细胞具有强效的细胞毒作用。体内生物分布研究显示OG@HPO在H1975 OR异种移植小鼠中具有良好的肿瘤靶向性。随后的18天治疗监测显示OG@HPO具有较好的抗肿瘤疗效和良好的生物安全性。更重要的是，体外和体内研究表明OG@HPO可有效充氧肿瘤微环境，从而抑制缺氧驱动的HIF-1α表达，同时抑制血管内皮生长因子(VEGF)/EGFR通路。

结论：OG@HPO代表了一个创新的多功能纳米平台，整合了肿瘤靶向、多药物传递和缺氧调节能力。通过有效缓解肿瘤缺氧，实现对HIF-1α和EGFR/VEGF通路的多重抑制。最终增强NSCLC对奥西替尼的敏感性，从而逆转获得性耐药。总体而言，OG@HPO被认为是克服奥西替尼耐药的有希望的策略，提供了临床可翻译的解决方案。