于飚^1*，万莹^1*，季文博¹，蔡和平¹

¹安徽省儿童医院临床药学部，安徽·合肥 230000

摘要 

目的：建立并验证甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）在我院急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）患儿中的群体药动学（Population Pharmacokinetics，PPK）模型，量化患儿关键生理病理因素对MTX药动学参数的影响，并通过蒙特卡洛模拟，为临床制定个体化用药方案提供参考。

方法：回顾性纳入214例接受大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）治疗的ALL患儿，整合1672个血药浓度数据点，采用 NONMEM 7.4 软件构建MTX PPK模型。通过逐步法筛选对MTX药动学参数有显著影响的协变量，联合校正可视化预测检验（prediction-corrected Visual Predictive Check，pc-VPC）、拟合优度诊断图（Goodness of Fit，GOF）及自举法（Bootstrap）进行内部验证，同时随机选取20%患儿数据作为验证数据集并开展外部验证。基于最终模型，将患儿按估算的肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）分为3组（160、100、80 mL/min），针对不同负荷剂量（0%、5%、10%、15%、20%），运用蒙特卡洛法模拟在0.5h和1h输注时间下，不同给药方案和肾功能水平对患儿稳态血药浓度达标率（Probability of Target Attainment，PTA）及延迟排泄发生率（44 h血药浓度 > 1μmol/L）的影响。

结果：以1岁为节点划分的二室模型可较好拟合MTX的体内过程，其清除率（Clearance，CL）和表观分布容积（Volume of Distribution，V）的群体典型值分别为4.46 L/h和15.9 L，其中体重与肾功能是影响MTX CL的关键协变量。经验证，最终模型稳定性良好且预测性能较优。蒙特卡洛模拟结果显示，负荷剂量与输注时间对HD-MTX的疗效和安全性具有双向调节作用：对于肾功能正常者，增加负荷剂量可提升PTA；而肾功能减退者则需警惕药物蓄积风险。短时间输注虽能提高患儿PTA，但会增加延迟排泄的发生风险，尤其针对肾功能不佳者，延长输注时间是平衡疗效与安全性的关键因素。本研究提出个体化给药方案：eGFR≥100 mL/min者，推荐在0.5 h内输注15%-20%的负荷剂量；eGFR≤80 mL/min者，建议在1 h内输注≤15%的负荷剂量。

结论：本研究建立的PPK模型能较好预测我院ALL患儿MTX暴露水平，明确了体重与肾功能为剂量调整的关键依据，并建议优化ALL患儿的负荷剂量给药方案，以期降低药物蓄积风险，并改善药物临床治疗效果。

关键词：甲氨蝶呤；急性淋巴白血病；群体药动学；非线性混合效应模型

致谢：该研究受安徽省卫生健康委员会基金项目（编号：AHWJ2023BAa20159）的资助。