Juan Chen,1,* Lei Song,2,* Shuqin Mei,1,* Jing Huang,3 Lili Fu,1 Chenchen Zhou,1 Xiaohua Hu,1 Liming Zhang,1 Cheng Xue,1,3 Zhiguo Mao1 

1Kidney Institute, Division of Nephrology, Shanghai Changzheng Hospital, Second Military Medical University (Naval Medical University), Shanghai, People’s Republic of China; 2Division of Nephrology, People’s Hospital of Yangzhong City, Yangzhong, Jiangsu Province, People’s Republic of China; 3Department of Cellular Biology and Anatomy, Medical College of Georgia at Augusta University, Augusta, GA, USA

*These authors contributed equally to this work

Correspondence: Zhiguo Mao; Cheng Xue, Kidney Institute, Division of Nephrology, Shanghai Changzheng Hospital, 415 Fengyang Road, Shanghai, 200003, People’s Republic of China, Fax +86-21-81885411, Email maozhiguo518@126.com; chengxia1568@126.com, cheng8568@gmail.com
摘要

背景：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）作为最常见的遗传性肾脏疾病，常伴发高血压，且两者可能相互加剧病情。本研究采用双向孟德尔随机化（MR）设计探究PKD与高血压的因果关系，并结合生物信息学分析揭示潜在遗传机制。

方法：从国际流行病学单位（IEU）全基因组关联研究（GWAS）数据库获取PKD与高血压的遗传数据。基于与PKD及高血压高度相关的单核苷酸多态性（SNP）进行双向MR分析，并通过功能映射与注释（FUMA）平台对SNP进行遗传注释与富集分析。通过GEO数据库及单细胞数据分析工具研究PKD与对照组的基因表达差异。采用定量PCR分析正常肾小管上皮细胞（RCTEC）、肾囊性上皮细胞（WT9-12）及ADPKD肾组织中ARL13B mRNA水平。

结果：MR分析显示PKD对高血压存在因果效应（IVW：P=0.038； OR=1.011；95% CI：1.001-1.021），同时发现高血压对PKD存在反向因果效应（IVW：P=0.042；OR=1.195；95% CI：1.007-1.420）。未检测到显著异质性或多效性。基因注释识别出27个与高血压密切相关的PKD基因。其中功能富集分析表明ARL13B参与纤毛形态及功能障碍。值得注意的是，RT-PCR结果显示ARL13B mRNA在人类ADPKD肾脏（P＜0.001）及WT9-12细胞（P＜0.05）中显著上调。

结论：本双向MR研究证实PKD对高血压具有因果效应，且高血压反过来影响PKD进展。ADPKD中ARL13B表达升高提示纤毛相关通路可能参与肾性高血压的发生发展。